تعرّض الشهيد القائد للمكتب السياسي لحركة حماس لعدة محاولات اغتيال خلال حياته.
ففي عام 2003، اغتالت غارة جوية صهيونية الشيخ أحمد ياسين، وأصابت هنية بجروح .
وفي عام 2006، أشعلت نيران في أحد سيارات موكبه بغزة، وتعرّض بعدها بشهرين لاغتيال فاشل، ارتقى إثره أحد مرافقيه، وأصيب 5 آخرون بينهم نجله، وعندها، وجهت حماس أصابع الاتهام نحو حركة فتح.
كما استهدف الاحتلال منزله مراراً وتكراراً على مدار الحروب السابقة وأبرزها حرب 2014.
وصباح اليوم الأربعاء 31 تموز 2024، اغتال الاحتلال إسماعيل هنية أثناء إقامته بالعاصمة الإيرانية طهران.